Nanoenergy and Biosystem Lab
《Advanced Materials》：顺铂掺杂黑磷纳米药物，通过压电介导的适应性稳态破坏逆转铂类耐药铂类化疗药物在肿瘤临床治疗中应用广泛，但长期使用治疗易导致肿瘤耐药。耐药肿瘤会构建适应性稳态保障自身存活，这套保护机制会加大细胞代谢压力，暴露出自身弱点。如何靶向打破该稳态，逆转铂类药物耐药，是目前肿瘤治疗亟待解决的难题。 中国科学院罗聃团队联合清华大学李舟团队研究构建了聚多巴胺包覆的顺铂掺杂黑磷纳米药物 DDP-BP@PDA，结合超声压电刺激实现顺铂耐药逆转。该材料中顺铂以单原子形式结合在黑磷表面，保留黑磷压电特性。纳米药物依靠巨胞饮、小窝蛋白介导内吞进入耐药细胞，绕开转运蛋白下调带来的摄取障碍，提升胞内顺铂蓄积。 超声激发压电催化，消耗谷胱甘肽破坏细胞氧化还原稳态，并且压电极化还可增强铂单原子的类过氧化物酶活性，大量生成活性氧。同时活性氧积累放大内质网应激，上调内质网应激标志物，增多内质网-线粒体接触位点，引发钙离子超载与线粒体损伤。 过度激活的内质网应激下调 XPA、XPF 两类 DNA 修复蛋白，削弱了肿瘤 DNA 修复能力，恢复耐药细胞对顺铂的敏感度。体外实验证实该体系可诱导耐药肿瘤细胞 G2/M 周期阻滞与凋亡；体内荷瘤模型中可有效抑制耐药肿瘤生长，瘤内注射组肿瘤抑制率达 90.9%，同时触发抗肿瘤免疫，产生免疫记忆，且材料具备良好生物安全性。  图1 DDP-BP@PDA诱导耐药细胞凋亡的机制示意图  图2 DDP-BP@PDA的结构特征  图 3 DDP-BP@PDA 的压电催化和极化增强纳米酶性能和机制  图4 DDP-BP@PDA的协同治疗作用  图 5 用 PBS 和 DDP-BP@PDA+US 处理的 B16-F10/DDP 细胞的 RNA-seq 分析。  图 6 B16-F10/DDP 细胞中 DDP-BP@PDA 的机制分析  图7 DDP-BP@PDA的体内生物安全性和抗肿瘤功效 研究不再局限单一耐药靶点，瞄准耐药细胞高成本的适应性稳态这一整体系统，利用耐药细胞代偿带来的固有脆弱性，从而通过压电效应瓦解整套生存稳态网络，为克服顺铂耐药提供新思路。 顺铂单原子掺杂既保留化疗药效，又提升了黑磷电荷迁移效率，通过超声诱导的压电极化进一步增强铂位点类过氧化物酶活性，不只是简单的药物混合叠加，各组分相互赋能，优于物理混合对照组。 研究通过内质网应激干预实验证实，过度内质网应激直接导致 DNA 修复蛋白下调，建立了细胞器应激和 DNA 损伤修复两大耐药通路之间的联系。 该方案在多种顺铂耐药肿瘤细胞模型均可起效，体内治疗不仅直接杀伤肿瘤，还可以募集 CD4⁺、CD8⁺T 细胞，从而诱发全身抗肿瘤免疫与免疫记忆，对远端肿瘤产生抑制效果，同时验证纳米药物体内安全性，具备转化潜力。 该研究制备了 DDPBP@PDA 纳米药物，借助超声压电效应多重扰动耐药细胞，破坏其适应性稳态，有效逆转顺铂耐药。研究阐明完整作用机制，体外和体内均获得良好治疗效果，还可激活抗肿瘤免疫，为铂类耐药肿瘤治疗提供可行新方向。 |
